CBDがアルコール依存症の渇望を軽減｜ICONIC試験で脳の報酬系に作用確認【2024年最新研究】

2024年12月、ドイツのマンハイム中央精神衛生研究所（CIMH）の研究チームが、CBD（カンナビジオール）がアルコール使用障害（AUD）患者の飲酒渇望を軽減するという画期的な臨床試験結果を発表しました。この研究は「ICONIC試験」と名付けられ、CBDがヒトのアルコール渇望に及ぼす効果を検証した初めての臨床研究です。Molecular Psychiatry誌に掲載されたこの論文は、CBDが脳の報酬系に直接作用して依存症の渇望を抑制するメカニズムを明らかにし、アルコール依存症治療の新たな可能性を示しています。

アルコール使用障害の深刻な現状

世界的な公衆衛生上の課題

アルコール使用障害（Alcohol Use Disorder: AUD）は、世界で最も蔓延している物質使用障害の一つです。世界保健機関（WHO）の推計によると、全世界で約2億8000万人がアルコール使用障害を抱えており、アルコールは年間約300万人の死亡原因となっています。アルコール依存症は単なる意志の弱さではなく、脳の報酬系や意思決定に関わる神経回路の機能異常を伴う慢性疾患として認識されています。

特に問題となっているのは、アルコール依存症患者の高い再発率です。既存の治療法を受けても、1年以内に約60～70%の患者が再飲酒するとされています。この高い再発率の背景には、「渇望（craving）」と呼ばれる強烈な飲酒欲求があります。アルコール関連の視覚的手がかり（バーの看板、ビールの広告など）やストレスにさらされると、脳の報酬系が活性化し、抗いがたい飲酒欲求が生じるのです。

日本におけるアルコール依存症の実態

日本においても、アルコール依存症は深刻な社会問題となっています。2024年に久里浜医療センターが実施した「令和6年度 飲酒と生活習慣に関する調査」によると、ICD-10の診断基準をもとにしたスクリーニングでアルコール依存症の疑いがある人は約64.4万人と推計されています。さらに、AUDIT（アルコール使用障害同定テスト）による評価では、過去1年間にアルコール使用障害の疑いがある人は約304万人に上るとされています。

しかし、治療を受けているアルコール依存症患者は約10.9万人（2020年時点）に過ぎず、推計される患者数の10%程度にとどまっています。この「治療ギャップ」は、アルコール依存症に対するスティグマや、効果的な治療法の不足が原因と考えられています。新たな治療選択肢の開発は、この治療ギャップを埋めるために不可欠です。

ICONIC試験の概要

研究の背景と目的

ICONIC試験（Investigation of the effects of Cannabidiol ON cue-InduCed alcohol craving and nucleus accumbens activation）は、マンハイム中央精神衛生研究所（Central Institute of Mental Health: CIMH）の依存行動・依存症医学研究グループが実施した臨床試験です。研究責任者はPatrick Bach教授とSina Vetter（旧姓Zimmermann）研究員で、2024年12月12日にMolecular Psychiatry誌にオンライン公開されました。

この研究の目的は、CBDがアルコール使用障害患者において、ストレスやアルコール関連手がかりによって誘発される渇望と、脳の報酬中枢である側坐核（Nucleus Accumbens: NAc）の活性化に及ぼす影響を検証することでした。CBDがヒトのアルコール渇望に与える効果を直接調べた初めての臨床試験として、その意義は非常に大きいものです。

研究機関について

マンハイム中央精神衛生研究所は、ドイツ・バーデン＝ヴュルテンベルク州マンハイムに位置する精神医学・神経科学の研究拠点です。ハイデルベルク大学医学部と連携しており、依存症、統合失調症、うつ病などの精神疾患に関する基礎研究から臨床研究まで幅広く手がけています。特に依存症研究においては欧州でもトップクラスの実績を持ち、神経画像研究と臨床試験を組み合わせた学際的アプローチで知られています。

試験デザインと方法

参加者の特徴

ICONIC試験には、18歳から60歳までの軽度から重度のアルコール使用障害を持つ成人28名が参加しました。参加者は無作為にCBD群（14名）とプラセボ群（14名）に割り付けられました。研究参加者は、アルコール使用障害の診断基準を満たし、過去に複数回の飲酒問題を経験している患者でした。

重要な点として、この試験は二重盲検デザインを採用しており、参加者も研究者もどちらの群に割り当てられたかを知らない状態で実施されました。これにより、プラセボ効果や研究者のバイアスを最小限に抑え、CBDの真の効果を評価することが可能となりました。

介入方法

CBD群には、800mgのCBDが単回経口投与されました。この用量は、先行研究でストレス誘発性の不安軽減効果が報告されている量に基づいて設定されました。プラセボ群には、外観と味が同一のプラセボが投与されました。

CBD投与後、参加者は複数の実験課題を受けました。まず、アルコール関連の視覚的手がかり（ビールやワインの画像など）を見せられ、その際のfMRI（機能的磁気共鳴画像法）で脳活動を測定しました。次に、バーのような環境を模した仮想現実（VR）体験を行い、アルコール渇望の程度を質問紙で評価しました。さらに、ストレス誘発課題も実施され、ストレス後の渇望についても測定されました。

評価項目

主要評価項目は2つありました。1つ目は、質問紙によって測定される主観的なアルコール渇望の程度です。2つ目は、fMRI測定による側坐核（NAc）の活性化レベルです。側坐核は脳の報酬系の中核を成す領域で、アルコールを含む依存性物質への渇望と密接に関連しています。

副次評価項目として、血中CBD濃度と渇望・脳活動との相関関係も分析されました。これにより、CBDの効果が用量依存的かどうかを検証することができました。

主要な研究結果

渇望の軽減効果

研究結果は、CBDがアルコール渇望を有意に軽減することを示しました。ストレスとアルコール関連手がかりへの曝露後、CBD群はプラセボ群と比較して有意に低いアルコール渇望を報告しました。fMRIを用いた手がかり反応性課題においても、CBD群の渇望レベルはプラセボ群より低い結果となりました。

Patrick Bach教授は、この結果について「CBDがアルコール渇望を軽減し、依存症に関連する脳活動を変化させることができるという初めての明確なエビデンスを提供した」とコメントしています。これは、CBDがアルコール依存症治療において有望な候補となりうることを示唆する重要な発見です。

脳の報酬中枢への作用

fMRI測定により、CBD群では両側の側坐核（NAc）の手がかり誘発性活性化がプラセボ群より有意に低いことが確認されました。側坐核は、報酬予測や動機づけに関わる脳領域であり、依存症患者ではアルコール関連手がかりに対して過剰に活性化することが知られています。

研究チームは、側坐核の活性化低下が渇望軽減と直接関連していると説明しています。「側坐核の活性化が低いことは、アルコールへの渇望が低く、再発のリスクが低いことと関連しています」とVetter研究員は述べています。この発見は、CBDが脳の報酬回路に直接作用して依存症の渇望を抑制するという神経生物学的メカニズムを示しています。

用量反応関係

血中CBD濃度と渇望・脳活動の関係を分析した結果、用量反応関係が確認されました。血中CBD濃度が高い参加者ほど、アルコール渇望が低く、側坐核の活性化も低い傾向がありました。この相関関係は、CBDの効果が薬理学的作用によるものであることを裏付けています。

この用量反応関係の発見は、将来的な治療応用において適切な投与量を決定する上で重要な情報となります。また、CBDの血中濃度モニタリングによって治療効果を予測できる可能性も示唆しています。

CBDの作用メカニズム

エンドカンナビノイドシステムとの相互作用

CBDは、エンドカンナビノイドシステム（ECS）と複雑な相互作用を持っています。ECSは、CB1受容体とCB2受容体、内因性カンナビノイド（アナンダミドと2-AG）、そしてこれらを分解する酵素から構成される神経調節システムです。依存症研究において、ECSはストレス応答や報酬処理に重要な役割を果たすことが知られています。

CBDは、THC（テトラヒドロカンナビノール）とは異なり、CB1受容体やCB2受容体に直接強く結合することはありません。代わりに、アナンダミドの分解酵素（FAAH）を阻害することで、脳内のアナンダミド濃度を上昇させます。アナンダミドは「至福の分子」とも呼ばれ、不安やストレスを軽減する作用があります。この間接的なECS調節が、CBDの抗渇望効果の一因と考えられています。

セロトニン受容体への作用

CBDは、セロトニン5-HT1A受容体のアゴニスト（活性化物質）として作用することも知られています。セロトニンは気分、不安、衝動性に関わる神経伝達物質であり、5-HT1A受容体の活性化は抗不安作用や衝動性の抑制につながります。

アルコール依存症患者では、セロトニン系の機能異常が報告されており、これが衝動的な飲酒行動や負の感情状態からの飲酒に関与していると考えられています。CBDによる5-HT1A受容体の活性化は、これらの症状を改善し、結果として渇望を軽減する可能性があります。

ストレス応答の調節

アルコール依存症において、ストレスは再発の最も強力なトリガーの一つです。慢性的なアルコール使用は視床下部-下垂体-副腎（HPA）軸を異常にし、ストレスへの過剰反応を引き起こします。CBDは、HPA軸の活動を調節し、コルチゾール（ストレスホルモン）の過剰分泌を抑制する効果があることが先行研究で示されています。

ICONIC試験でも、ストレス誘発後の渇望がCBD群で低かったことは、このストレス応答調節メカニズムを支持しています。CBDがストレス状態における渇望の発生を抑制することで、ストレス関連の再発リスクを低減できる可能性があります。

既存治療薬との比較

現在の薬物療法の限界

現在、アルコール使用障害の薬物療法として承認されている薬剤は限られています。日本で承認されている主な治療薬は、抗酒薬（ジスルフィラム、シアナミド）、飲酒欲求抑制薬のアカンプロサート（商品名：レグテクト、2013年承認）、そして飲酒量低減薬のナルメフェン（商品名：セリンクロ、2019年承認）です。

これらの薬剤にはそれぞれ限界があります。抗酒薬は飲酒すると不快な反応（顔面紅潮、動悸、吐き気など）を引き起こすことで飲酒を抑制しますが、患者が服薬を中止すれば効果はありません。アカンプロサートはグルタミン酸系を調節して渇望を軽減しますが、断酒を継続している患者でなければ効果が限定的です。ナルメフェンはオピオイド受容体に作用して飲酒による報酬効果を減弱させますが、完全な断酒ではなく飲酒量低減を目標とする薬剤です。

なお、欧米でよく使用されている経口ナルトレキソンは、日本では国内未承認です。ナルトレキソンはオピオイド受容体拮抗薬で、飲酒による快感を減弱させることでアルコール消費を減少させますが、日本の患者は使用することができません。

CBDの潜在的な優位性

ICONIC試験の結果は、CBDが既存治療薬にはない特徴を持つ可能性を示唆しています。まず、CBDは脳の報酬系に直接作用して渇望そのものを軽減します。これは、飲酒後の不快感に依存する抗酒薬とは異なるアプローチです。また、CBDは精神活性作用（「ハイ」になる効果）を持たないため、治療中も日常生活を送ることができます。

さらに、CBDは依存性や乱用リスクが極めて低いとされています。2017年のWHO専門家委員会の報告書でも、CBDに乱用や依存の可能性は認められないと結論づけられています。依存症治療薬として、新たな依存を生まないことは重要な利点です。

安全性プロファイルも良好です。ICONIC試験では重篤な有害事象は報告されておらず、先行する臨床試験でもCBDの忍容性は概ね良好であることが示されています。主な副作用は眠気、食欲変化、下痢などの軽度のものです。

日本における意義

2024年改正大麻取締法との関連

2024年12月12日に施行された改正大麻取締法により、日本でも大麻由来医薬品の使用が条件付きで可能となりました。この法改正では、THCについては残留限度値に基づく規制が導入され、「使用罪」も新設されましたが、医療目的での大麻由来成分の活用への道が開かれました。

ICONIC試験で用いられたようなCBD製剤が将来的に日本で医薬品として承認される可能性が出てきたことは、アルコール依存症治療の観点からも重要な意味を持ちます。現在、日本で流通しているCBD製品は健康食品・サプリメントとしての位置づけであり、医療目的での使用は適切な臨床試験と承認プロセスを経る必要があります。

治療ギャップへの対応

先述のように、日本ではアルコール依存症の推計患者数と実際に治療を受けている患者数との間に大きなギャップがあります。このギャップを埋めるためには、より受け入れやすく、効果的な治療選択肢が必要です。CBDは植物由来の天然成分であり、精神活性作用がないことから、従来の精神科薬物療法に抵抗感を持つ患者にも受け入れられやすい可能性があります。

もちろん、ICONIC試験は28名を対象とした探索的研究であり、日本人患者での効果や安全性は別途検証が必要です。しかし、この研究は新たな治療アプローチの可能性を示しており、今後の研究開発の方向性を示す重要な一歩といえます。

今後の展望：ICONICplus試験

後続研究の計画

研究チームは、ICONIC試験の結果を踏まえ、次のステップとして「ICONICplus試験」を計画しています。この試験では、CBDとナルトレキソンの併用療法を既存の標準治療と比較検証する予定です。

ナルトレキソンはオピオイド受容体拮抗薬で、飲酒による報酬効果を減弱させる作用があります。CBDの報酬系調節作用とナルトレキソンのオピオイド系遮断作用を組み合わせることで、相乗効果が期待されています。異なる作用機序を持つ2剤の併用により、単剤では達成できない治療効果が得られる可能性があります。

より大規模な臨床試験の必要性

ICONIC試験は28名という比較的小規模な探索的研究でした。CBDのアルコール依存症治療への適用を確立するためには、より大規模で長期間の臨床試験が必要です。今後の研究では、数百名規模の参加者を対象とし、数ヶ月から数年にわたる追跡調査を行うことで、CBDの長期的な効果と安全性を評価することが求められます。

また、最適な投与量、投与頻度、投与期間についても検討が必要です。ICONIC試験では800mgの単回投与でしたが、継続的な治療としてどのような投与レジメンが最も効果的かは今後の研究課題です。さらに、CBDが効果を示しやすい患者群（レスポンダー）の特定や、治療効果の予測因子の探索も重要なテーマとなります。

他の依存症への応用可能性

CBDの抗渇望効果は、アルコール以外の依存症にも応用できる可能性があります。実際、オピオイド依存症やニコチン依存症、コカイン依存症に対するCBDの効果を検証する研究も進行中です。依存症は共通の神経生物学的基盤を持つことから、一つの物質での成功は他の依存症治療にも波及効果をもたらす可能性があります。

FAQ

まとめ

参考文献